AIRC 5x1000 staminali

Un programma speciale di oncologia clinica molecolare

Unità Operativa 6 - Michele Milella

Istituto Nazionale Tumori "Regina Elena" - Roma

ZZZZZZZZZZZZLa divisione di Oncologia Medica A dell’Istituto Nazionale Tumori "Regina Elena" (IRE) svolge attività di trattamento e ricerca sui tumori solidi, in particolare tumori gastrointestinali, polmonari, mammari, ginecologici e melanomi. All’interno della struttura, l’unità guidata dal Dott. Michele Milella è impegnata nello studio e terapia del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer)Come le altre unità cliniche, anche l’Unità Milella è occupata nel regolare invio di campioni chirurgici alla Biobanca ISS, dove questi sono dissociati e messi in coltura perché ne vengano isolate, coltivate e bancate le linee di cellule staminali tumorali (CSC, Cancer Stem Cells) di NSCLC da destinare ai successivi usi sperimentali. 

polmone confocale 1 con didascaliaIl gruppo è dedito anche a un’intensa attività sperimentale rivolta all’individuazione e validazione di nuovi biomarcatori da utilizzare come bersaglio di terapie innovative per il trattamento del NSCLC. Uno dei candidati di questa indagine è la proteina hMena, un membro del gruppo delle proteine Ena/VASP, che contribuiscono al corretto funzionamento della motilità cellulare. I risultati di studi condotti presso l’IRE indicano l’importanza dell’espressione delle diverse isoforme di hMena nelle cellule neoplastiche e un coinvolgimento nella progressione e metastatizzazione del tumore. Di conseguenza il gruppo di ricerca coordinato dalla Dott.ssa Paola Nisticò valuta il livello di espressione e attivazione delle isoforme di hMena nelle CSC e l’effetto della sovraespressione o silenziamento di hMena sulla capacità di migrazione e invasività delle CSC. Inoltre è analizzato il ruolo prognostico e predittivo di queste molecole sia su modelli tumorali in vivo sia in un’ampia casistica di pazienti affetti da NSCLC, sottoposti a intervento chirurgico presso l’Istituto. Infine, sulla base dell’associazione riscontrata fra l’attivazione di hMena e del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) e la sensibilità dei pazienti ai corrispondenti inibitori di tirosin-chinasi (EGFR-TKI, EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors), viene valutato il ruolo predittivo di hMena e la correlazione fra la presenza del gene e l’efficacia degli EGFR-TKI, sulla base delle informazioni sul decorso clinico e sui profili molecolari dei pazienti.

Foto IREL’acetilazione, una reazione chimica che consiste nell’aggiunta di un gruppo acetile (un gruppo acido a due atomi di carbonio) a una molecola, rappresenta una delle più comuni modificazioni che avvengono a carico delle proteine. Considerata l'importanza di questo processo per le proteine associate al DNA nei processi di progressione tumorale e nella risposta ai trattamenti chemioterapici, utilizzando modelli sperimentali in vitro e in vivo, il gruppo coordinato dalla Dott.ssa Donatella Del Bufalo valuta l'effetto di molecole modulatrici dell'acetilazione  (HDACi e HATi), somministrate da sole o in associazione a farmaci antitumorali classici, sia su modelli di linee cellulari convenzionali che su CSC. Saranno inoltre valutati nuovi approcci terapeutici, ricercando vie di segnale attivate in maniera aberrante nelle CSC da bloccare attraverso specifici inibitori.Un altro potenziale bersaglio molecolare oggetto di studio è la via di trasduzione del segnale MEK/ERK, che insieme a PI3K/AKT/mTOR sembra avere un ruolo nel promuovere la crescita delle cellule tumorali e impedirne l’apoptosi. Studi di reverse phase indicano, inoltre, l’attivazione di entrambe le pathway nelle CSC. Per tale ragione, il potenziale ruolo terapeutico di queste vie è valutato attraverso l’azione bloccante di specifici inibitori, come trattamento singolo o in combinazione fra di loro, sulle CSC e su modelli tumorali.

Infine, sulla base dei risultati ottenuti da questi studi pre-clinici, è previsto lo svolgimento di due tipologie di studio clinico. Il primo utilizzerà gli EGFR-TKI su pazienti con NSCLC ed EGFR-wt, selezionati sulla base dell’espressione di hMena e/o altri fattori potenzialmente predittivi di risposta; il secondo sarà basato sull’azione combinata degli inibitori di MEK/ERK e di PI3K/AKT/mTOR; un terzo possibile approccio clinico sarà quello di studiare la possibilità di associare (nella sequenza opportuna indicata dai modelli preclinici) inibitori di HDAC e farmaci chemioterapici, quali il pemetrexed.