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Un programma speciale di oncologia clinica molecolare

Biomarcatori

Marcatori TumoraliCosa sono i marcatori tumorali?

Secondo una definizione generica, il biomarcatore è una caratteristica oggettivamente misurabile e valutabile come indicatore di un processo biologico o di una risposta farmacologica a una terapia.

In campo oncologico, i biomarcatori sono generalmente molecole implicate nello sviluppo della neoplasia: sostanze prodotte direttamente dal tumore - come ormoni, enzimi o altre proteine - più o meno correlate con la crescita numerica delle cellule tumorali, oppure sostanze prodotte dall'organismo in risposta al tumore, come le proteine della fase acuta dell'infiammazione. I marcatori tumorali che sono entrati nella routine clinica sono i marcatori tumorali circolanti, in quanto dosabili e facilmente accessibili con un semplice prelievo di sangue.

I marcatori tumorali possono essere impiegati per la diagnosi precoce della neoplasia o addirittura per l’identificazione di soggetti a rischio di ammalarsi di tumore (screening), ma anche per monitorare la terapia, ossia per l’identificazione precoce della ripresa della malattia dopo un trattamento. L’ostacolo principale a un impiego più esteso dei biomarcatori resta la mancanza di sufficiente sensibilità, e specificità, nonché il fatto che non per tutti i tumori sono disponibili dei biomarcatori affidabili.

Una speciale categoria di biomarcatori: i marcatori predittivi di risposta

Nell’ambito della terapia a bersaglio molecolare, un biomarcatore rappresenta una molecola in grado di predire l’efficacia di un trattamento di targeted therapy. Si parla in questo caso di marcatori predittivi di risposta.

Per esempio, la determinazione dell’EGFR diventa essenziale per la pianificazione terapeutica di farmaci anti-EGFR in pazienti affetti da tumore del colon o del polmone. In commercio sono disponibili kit specifici (es. EGFR PharmDX™) che permettono una rapida valutazione del recettore mediante un saggio immunoistochimico. Risulta evidente che i pazienti con tumori negativi per EGFR non sono candidabili a una terapia specifica diretta contro questa molecola.

O ancora, la determinazione dell’HER2 (Hercep Test™) nelle pazienti affette da tumore mammario è predittiva della risposta al trattamento con trastuzumab. Fra l’altro, è stato dimostrato che i livelli di espressione di questo bersaglio (score +, ++, +++) sono correlati alla risposta al farmaco.

I biomarcatori introducono così la possibilità di selezionare, sulla base di un test diagnostico eseguito sul paziente, il trattamento più appropriato ed efficace da somministrare a quel soggetto.

Lo scenario si complica: quando la presenza del “bersaglio” non garantisce l’efficacia del “tiro”

Per l’EGFR non è emersa nessuna chiara associazione tra intensità di espressione del recettore e la risposta ai differenti farmaci anti-EGFR attualmente disponibili. Questa osservazione suggerisce l’esistenza di altri biomarcatori che, in base alla loro espressione, possono avere un impatto differente sull’andamento clinico della malattia.

Nel caso del tumore del colon, per esempio, recenti studi hanno evidenziato che è importante valutare non tanto l’espressione di EGFR, ma lo stato di altre proteine coinvolte nella trasduzione del segnale proliferativo. Una di queste proteine è KRAS, una molecola a valle del recettore la cui attivazione è necessaria e sufficiente alla trasduzione del segnale di EGFR.

KRAS CUTIl gene che governa la sintesi della proteina KRAS (il gene KRAS) nei tumori può essere “normale” oppure mutato. In quest’ultimo caso, esso dà origine a una proteina KRAS mutata, “anormale”. In sintesi:

 1. se la proteina KRAS è normale, essa viene attivata soltanto quando riceve uno stimolo - come quello indotto dal recettore EGFR - e torna inattiva (si “spegne”) quando cessa lo stimolo. Così, se si somministra un farmaco biologico anti-EGFR a un paziente portatore di un gene KRAS normale, la proteina KRAS non viene attivata e la capacità di sopravvivenza della cellula tumorale risulta compromessa.

 2. Se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato quindi i farmaci anti-EGFR risultano inefficaci.

KRAS è l’unico biomarcatore di risposta terapeutica conosciuto del carcinoma del colon-retto metastatico. La determinazione del suo stato, normale o mutato, è l’unico fattore che permette di predire l’efficacia dell’azione dei farmaci biologici, quali gli anticorpi anti EGFR, in questo tipo di tumore.

Ma c’è un problema: l’aggiunta del cetuximabfarmaco anti-EGFR, alla chemioterapia, aggiunge un 20% di incremento in termini di risposta obiettiva in pazienti affetti da tumore del colon con KRAS normale (che rappresenta il 65% del totale), aumentando le risposte dal 40% al 60% circa in prima linea di trattamento. Questo suggerisce l’esistenza di meccanismi addizionali di resistenza al trattamento mirato nel tumore del colon-retto. Sembra per esempio che l’attivazione di proteine che agiscono a valle di KRAS correli con la resistenza agli anticorpi anti-EGFR.

In modo simile, nel tumore del polmone le mutazioni del gene che codifica per il recettore EGFR conferiscono sensibilità ai farmaci anti-EGFR. In questo caso, pertanto, la determinazione dello stato del gene EGFR permette di prevedere l’efficacia del trattamento mirato nei pazienti affetti da tumore del polmone: solo i pazienti con EGFR mutato risponderanno alla terapia anti-EGFR.

Anche qui tuttavia c’è una complicazione: le mutazioni attivanti sono presenti solo nel 10-15% dei pazienti con tumore del polmone nei paesi occidentali e in questa minoranza di tumori con EGFR mutato il tasso di risposta è del 75%.